I 300 år var Mexico en av Spanias viktigste kolonier i den ”nye verden”. Den spanske erobringen startet i 1519, da spanjolen Hernán Cortés gikk i land ved Veracruz. Etter noen innledende slag ved kysten og Cholula ble spanjolene invitert til Tenochtitlán som Moctezumas, aztekerkongens gjest.  Spanjolene betraktet sine menneskeofrende motstandere som onde og demoniske, og slaktet ned store antall aztekere. Andre ble drevet til hardt slavearbeid med høy dødelighet. Men aller flest liv blant indianerne krevde sykdommer som fulgte med europeerne, og som befolkningen i «den nye verden» ikke hadde utviklet noe immunforsvar imot. I Europa relativt harmløse sykdommer som vannkopper, mesliner osv. drepte svært mange mennesker i Mexico, enda flere døde av sykdommer som kopper og tyfus. Mexico var blant Spanias rikeste kolonier, og bl.a. sølvgruvene i den sentrale delen av landet, f.eks. i Taxco og Guanajuato, ga grobunn for økonomisk vekst. Jordbruk og fedrift var viktig, spesielt i det fruktbare beltet Bajío, samt de store plantasjene for sukker og kaffe i veracruz. Oaxaco ble en viktig by takket være handelen med Cochinille, en rødfarge utvunnet av lus på kaktus. Store byer som Meico by, Puebla, Guadalajara og andre var sentrale for lærdom, kunst og handel. Kolonien Filippinene ble fra 1572 av kolonisert fra Mexico, og handelen Filippinene-Spania gikk via Mexico, over havnene Acapulco på stillehavssiden og så Veracruz på den karibiske siden. Allerede tidlig ble denne blomstrende handelen truet av engelske, nederlandske og franske pirater. Viktige havner som Veracruz og Campeche ble sterkt befestet etter flere ødeleggende piratangrep. Generell misnøye, skattetrykk og til sist Napoleons inntog i Spania utløste uavhengighetskampen i 1810 og varte fram til den spanske evakueringen i 1821.